Karim Mostafa Benzema comenzó su carrera futbolística en el club de su ciudad natal, Bron Terraillon SC, a la edad de ocho años. Mientras estaba en el club, sus amigos lo apodaron Coco y, después de marcar dos goles en un partido sub-10 contra la academia juvenil de Lyon, comenzó a llamar la atención del club más grande de la ciudad. Según Serge Santa Cruz, quien fue presidente de Bron Terraillon en la década de 1990, los funcionarios del Lyon lo habían visitado directamente en un intento de fichar al joven; sin embargo, Santa Cruz se negó. Tras hablar con el padre de Benzema, el club permitió que el jugador se sometiera a una prueba con el Lyon. Tras el juicio, Karim Benzema se unió oficialmente al Lyon y se insertó en la academia del club. Karim Benzema ascendió rápidamente en las categorías inferiores de la cantera. Se desempeñó como recogepelotas durante los partidos del equipo senior de Lyon y se desempeñó bien en la escuela y se lo describió como un estudiante que era (discreto y respetuoso). En el nivel sub-16, Benzema anotó 38 goles en la (Championnat National des 16 y) la liga doméstica para jugadores juveniles sub-16 en Francia. Antes de la temporada 2004-05, Karim Benzema fue ascendido al equipo de reserva del club, que jugaba en el Championnat de France amateur, la cuarta división del fútbol francés. A pesar de que solo jugó con el equipo durante la campaña de otoño, marcó diez goles, el máximo del equipo, cuando el equipo de reserva de Lyon terminó segundo en su grupo. Karim Benzema firmó su primer contrato profesional en 2004, acordando un contrato de tres años. Después de hacer tres apariciones más como suplente, el 2 de abril, Karim Benzema hizo su primera apertura profesional en la victoria por 1-0 sobre el Lens. Terminó la campaña con seis apariciones cuando el Lyon ganó su cuarto título de liga consecutivo. Karim Benzema comenzó a ganar más tiempo de juego en la temporada 2006-07 e hizo su debut en la temporada competitiva en el Trophée des Champions de 2006 contra el Paris Saint-Germain. En la Supercopa de Francia, Karim Benzema convirtió un penalti que empató el partido 1-1. Más tarde, el Lyon ganó el estreno de la liga por 5-4 en los penaltis. El 13 de marzo de 2008, Benzema amplió su contrato con el Lyon hasta 2013 con una opción de prórroga de un año. Tras firmar su nuevo contrato, Karim Benzema se convirtió en uno de los futbolistas mejor pagados de Francia. Por sus esfuerzos esa temporada, fue nombrado Jugador del Año de la Ligue 1, seleccionado para el Equipo del Año y galardonado con el Trophée du Meilleur Buteur por ser el máximo goleador de la liga. Ganó el Premio Bravo 2008 otorgado al futbolista joven más destacado que juega en Europa, y también fue preseleccionado por la revista francesa France Football para el premio Ballon d'Or 2008. El 1 de julio de 2009 se anunció que el Lyon había llegado a un acuerdo con el club español Real Madrid para el traspaso de Benzema. La tarifa de transferencia tenía un precio de 35 millones de euros y la tarifa aumentó hasta 41 millones de euros según los incentivos. El 9 de julio, Benzema pasó con éxito su examen médico y firmó su contrato, por seis años, esa misma tarde. Fue presentado oficialmente como jugador del Real Madrid esa misma noche en el Estadio Santiago Bernabéu, al igual que los fichajes anteriores de Kaká y Cristiano Ronaldo. Shamrock Rovers en Dublín, apareciendo como suplente en el medio tiempo. El 6 de agosto de 2014, el Real Madrid anunció que Karim Benzema había firmado un nuevo contrato de cinco años que lo mantendrá en el club hasta 2019. El 20 de septiembre de 2017, Karim Benzema firmó una extensión de contrato que lo mantendrá en el club hasta 2021. Más tarde, el 6 de marzo del año siguiente, Karim Benzema hizo su aparición número 100 en la UEFA Champions League. Con la marcha de Cristiano Ronaldo a la Juventus en julio de 2018, Karim Benzema se convirtió en el nuevo goleador del Real Madrid anotando 30 goles en todas las competiciones en 2018-19 como máximo goleador del club en la campaña. Su protagonismo en la plantilla del Real Madrid aumentó significativamente. Con la marcha de Sergio Ramos al PSG, Karim Benzema fue ascendido a vicecapitán del Real Madrid para la temporada 2021-22 a las órdenes de Ancelotti, seis días después, Karim Benzema firmó una ampliación de contrato con el Real Madrid, manteniéndolo en el club hasta 2023. El 22 de octubre, Karim Benzema marcó el gol número 1000 del Madrid en la Champions League en el Bernabéu ante el Shakhtar Donetsk. En el proceso, Benzema anotó sus goles 291 y 292 con el club, lo que lo convirtió en el cuarto máximo goleador de todos los tiempos, superando a Santillana.